Noen kreftmutasjoner langsomme eller stopper tumorvekst


Noen kreftmutasjoner langsomme eller stopper tumorvekst

Akkurat som noen mutasjoner i kreftcellens genom stimulerer aktivt svulstvekst, ser det ut til at det også er noen som gjør omvendt, og handler for å bremse det eller til og med stoppe det, ifølge en ny amerikansk studie ledet av MIT.

Seniorforfatter, Leonid Mirny, en lektor i fysikk og helsevitenskap og teknologi hos MIT, og kollegaer, skriver om denne overraskelsen å finne i et papir som skal publiseres online denne uken i Prosedyrene ved det nasjonale vitenskapsakademiet .

I en uttalelse som ble utgitt på mandag, forteller Mirny pressen:

"Kreft er kanskje ikke en sekvens av uunngåelig opphopning av sjåførhendelser, men kan faktisk være en delikat balanse mellom sjåfører og passasjerer."

"Spontane tilbakemeldinger eller tilbakemeldinger utløst av rusmidler kan faktisk formidles av lasten av skadelige passasjermutasjoner," foreslo han.

Kreftcellens genom har "drivere" og "passasjerer"

Din gjennomsnittlige kreftcelle har et genom bestrøket med tusenvis av mutasjoner og hundrevis av muterte gener. Men bare en håndfull av disse muterte gener er drivere som er ansvarlige for den ukontrollerte veksten som fører til svulster.

Frem til denne studien har kreftforskere for det meste ikke hatt mye oppmerksomhet til "passasjer" -mutasjonene, og trodde at fordi de ikke var "sjåfører", hadde de liten effekt på kreftprogresjon.

Nå har Mirny og kolleger oppdaget at de "passasjerene" ikke er der bare for turen. I tilstrekkelig antall kan de bremse og til og med stoppe kreftcellene fra å vokse og replikere som svulster.

Delikat balanse

Kreft kan ta år å utvikle seg, noen ganger tiår. Dette skyldes at det tar tid for cellene å gradvis skaffe seg flere og flere sjåførmutasjoner, som deretter slår på gener som Ras som stimulerer svulstvekst og slår av gener som p53 som undertrykker tumorvekst.

I stedet for å se kreftvekst som følge av uhindret sjåførmutasjon, sier Mirny at vi kanskje bør se på det som en evolusjonær prosess hvor en "delikat balanse" utvikler seg mellom vekst som følge av sjåførmutasjoner og gradvis akkumulering av passasjermutasjoner som skader kreftceller.

Han og hans kolleger er begeistret av dette fordi det foreslår en mulig tilnærming til å designe nye kreftmedisiner som tipper balansen i en eksisterende prosess til fordel for passasjermutasjonene. Det ville være som å slå kreften med sitt eget våpen, mutasjoner, sier de.

På egenhånd har en passasjermutasjon liten effekt sammenlignet med en sjåfør, men når du får nok av dem sammen, sier Mirny, de kan ha "en dyp effekt".

"Hvis et stoff kan gjøre dem litt mer skadelige, er det fortsatt en liten effekt for hver passasjer, men samlet kan dette bygge seg opp," forklarer han.

Datamodell for å teste teorien

Mirny og kolleger laget en datamodell som simulerer evolusjonær vekst av kreft for å teste deres ide.

Modellen følger millioner av celler etter hvert som de deler seg, holder øye med hver tilfeldig mutasjon de anskaffer, og også hver celledød.

De oppdaget at mellom de lange perioder mellom å anskaffe nye sjåførmutasjoner, akkumulerte cellene tydelig mange passasjermutasjoner.

Også når en kreftcelle kjøpte en ny sjåførmutasjon, ble den cellen og dens avkom dominerende, og alle passasjermutasjonene som den opprinnelige dominerende cellen inneholdt, ble båret langs linjen.

Mirny sier at dette var hvordan passasjerceller gikk forbi, ellers ville de aldri spre seg i befolkningen: "de er hovedsakelig kjører på føreren," forklarer han.

Da de fortsatte å kjøre simuleringen, fant forskerne denne prosessen gjentar om 5 til 10 ganger under kreftutvikling. Hver repetisjon bringer en ny kohorte av potensielt skadelig (dvs. dårlige nyheter for kreftceller) passasjermutasjoner.

Og simuleringene viste også at når nok av passasjermutasjonene akkumulerte, reduserte de kreftveksten.

I modellen kunne de se at svulster ble sovende, men spurte seg deretter til vekst igjen, da nye sjåførmutasjoner ble anskaffet.

Når de så på passasjermutasjoner i genomene av kreftceller fra menneskelige pasienter, fant forskerne lignende mønstre (stort antall akkumulerte litt skadelige, passasjermutasjoner), til de som ble spådd av deres datamodell.

Tipping the Balance

Forskerne prøvde da, ved hjelp av modellen, hva som ville skje hvis de tippet balansen litt til fordel for passasjerene.

Deres første simulering viste at effekten av hver potensielt skadelig passasjermutasjon var å redusere kreftcellens kondisjon med rundt 0,1%. Så de kjørte en simulering der de økte den effekten til 0,3%. Og svulstene krympet, da de følte effekten av sine egne skadelige mutasjoner.

Forskerne foreslår at modellen viser hva som kan oppnås i reell kreft med rusmidler som forstyrrer kaperonproteiner. Disse proteinene hjelper byggeblokkproteiner til å brette seg inn i de riktige figurene etter at de har blitt syntetisert. I kreftceller hjelper chaperonproteiner til og med muterte proteiner brettes i riktig form, og overvinter passasjeproteinernes tendens til å undertrykke dette.

Nye stoffer kan målrette passasjermutasjonene i Protein Chaperoning

Selv om det allerede er flere medisiner i utvikling som målretter effekten av chaperonproteiner i kreft, er de sikte på å undertrykke sjåførmutasjoner.

Nylig har biokjemister ved University of Massachusetts Amherst "fanget" en chaperone i handling, noe som gir et dynamisk øyeblikksbilde av sin mekanisme som en måte å bidra til utvikling av nye stoffer som målretter drivere.

Men Mirny og kolleger sier det er nå Et annet alternativ: å utvikle medisiner som retter seg mot samme chaperoning-prosess, men deres mål er å oppmuntre den undertrykkende effekten av passasjermutasjonene.

De sammenligner nå celler med identiske drivermutasjoner, men forskjellige passasjermutasjoner, for å se hvilke som har størst effekt på veksten.

De setter også cellene inn i mus for å se hvilke som mest sannsynlig vil føre til sekundære svulster (metastasize).

Midler fra National Institutes of Health, og National Cancer Institute Physical Sciences Oncology Center ved MIT, bidrar til å finansiere forskningen.

The Rise Of The Pauls (Official Music Video) feat. Jake Paul #TheSecondVerse (Video Medisinsk Og Faglig 2020).

§ Problemer På Medisin: Sykdom