En annen genetisk ledelse til autisme: motsatt funksjonsfeil har samme resultat


En annen genetisk ledelse til autisme: motsatt funksjonsfeil har samme resultat

I de fleste tilfeller er autisme forårsaket av en kombinasjon av genetiske faktorer, men noen tilfeller, slik som Fragile X syndrom, en sjelden uorden med autisme-lignende symptomer, kan spores til en variasjon i et enkelt gen som forårsaker overproduksjon av proteiner i hjernen Synapser, kontaktene som tillater hjerneceller eller nevroner å kommunisere med hverandre. Nå er en ny studie ledet av den samme MIT neuroscientist som fant den oppdagelsen, funnet at tuberøs sklerose, en annen sjelden sykdom som fører til autisme og intellektuell funksjonshemming, skyldes en funksjonsfeil i motsatt ende av spekteret: underproduksjon av synaptiske proteiner.

Mark Bear, Picower Professor of Neuroscience og medlem av Picower Institute for Learning and Memory ved Massachusetts Institute of Technology (MIT), og kollegaer skriver om sine funn i 23 november online utgave av Natur .

Det virker uklart at underproduksjon av synaptiske proteiner og overproduksjon av de samme proteinene fører til samme lidelse, men det passer inn i ideen om at autisme skyldes et bredt spekter av problemer med hjernens synapser, da Bear forteller pressen i en uttalelse:

"Det generelle konseptet er at hensiktsmessig hjernefunksjon oppstår innenfor et meget smalt fysiologisk område som er tett vedlikeholdt."

"Hvis du overskrider dette området i begge retninger, har du en forringelse som kan manifestere som denne konstellasjonen av symptomer, som ofte går sammen - autismespektromyndrom, intellektuell funksjonshemming og epilepsi," legger han til.

Studien gir også en forsiktighet for stoffutviklere som lager stoffer som målretter mot autismens cellulære opprinnelse: De må skreddersys for individuelle pasienter for å sikre at de gjør det bedre enn skade.

Fase III-studier av legemidler for å behandle Fragile X-syndrom er allerede i gang.

Reisen som førte Bear å studere autisme og Fragile X syndrom startet da han undersøkte mGluR5, en reseptor funnet på overflaten av hjerneceller eller nevroner som spiller en sentral rolle i å sende signaler mellom to nevroner som kommuniserer over synaps. Nevronen som sender signalet kalles presynaptisk neuron, og nevronen som mottar signalet kalles postsynaptisk nevron.

(For å si dette i sammenheng, er det nyskapende å huske at den menneskelige hjerne inneholder milliarder neuroner og trilljoner synapser, at hver nevron kan koble seg til tusenvis av synapser og at fra dette enormt komplekse sammenkoblede signalsystemet fremkommer hjernefunksjonene enn kontrollminnet, Følelser, læring, bevegelse og sensing.)

Det presynaptiske nevronet sender et signal til postsynaptisk nevron ved å frigjøre glutamat, en nevrotransmitter som diffunderer over synaps og binder til mGluR5-reseptoren på postsynaptisk nevron. Når dette skjer, utløser det produksjonen av nye synaptiske proteiner. Fragilt X-protein (FMRP) virker som en bremse på denne proteinsyntesen, som Bear forklarer:

"Det passende nivået av proteinsyntese genereres ved en balanse mellom stimulering av mGluR5 og undertrykkelse av FMRP."

Tap av FMRP resulterer i overproduksjon av synaptiske proteiner, noe som fører til Fragile X syndrom og dets symptomer: anfall, autistisk oppførsel og læring uførhet. Bear og andre har allerede etablert at blokkering av mGluR5 hos mus kan reversere disse symptomene.

Etter dette begynte reskarakterene å lure på hva som kunne skje hvis mGluR5 var overaktiv: ville det føre til andre autisme-lignende syndromer? Det var da de endret undersøkelsen til tuberøs sklerose (TSC). Men de ventet ikke å finne det de gjorde: hos mus med TSC har synapser for lite protein, så når de ble behandlet med et stoff som hemmer mGluR5, forbedret de ikke. Men da de ble behandlet med et stoff som stimulerte det, gjorde de det.

Det ser ut som at Fragile X og TSC er "speilbilder" av hverandre, sier Bear. Det ene er et tilfelle av for mye proteinsyntese der blokkering av mGluR5 reverserer symptomene, men den andre er et tilfelle av for lite proteinsyntese, og symptomer påfører bare stimulering av mGluR5.

I Natur Papir, konkluderer han og hans kollegaer med:

"Således forekommer normal synaptisk plastisitet og kognisjon innen et optimalt område av metabotrop glutamat-reseptormediert proteinsyntese, og avvik i begge retninger kan føre til felles funksjonsnedsettelser."

Den store meldingen til denne studien ser ut som at ikke alle tilfeller av det som kan se ut som liknende autisme, vil svare på den samme behandlingen.

"Denne studien identifiserte en funksjonell akse, og det vil være viktig å vite hvor en pasient ligger på denne aksen for å utarbeide terapien som vil være effektiv," sier Bear.

"Hvis du har en forstyrrelse av for lite proteinsyntese, vil du ikke hemme nevrotransmitterreseptoren som stimulerer proteinsyntese, og vice versa," tilføyer han.

På en måte er dette ikke en overraskelse, fordi den ekko hva vi nå vet om behandlinger for bipolar lidelse og skizofreni, som også har variert opprinnelse.

Bear sier at de også vil være i stand til å fortsette fra disse sjeldne tilfellene av autisme, som kanskje står for 10% av tilfellene, for å hjelpe de andre 90% av personer med autisme med ukjent årsak.

Utvikling og godkjenning av narkotika som blokkerer eller stimulerer mGluR5, kan hjelpe forskere til å identifisere hvilke autistiske pasienter som svarer på hvilke stoffer og hjelpe utviklingen av biomarkører i et felt der det for øyeblikket ikke finnes gode test for å finne hvilke genetiske markører pasienter kan ha.

Melissa Ramocki, en assisterende professor i pediatrisk nevrologi ved Baylor College of Medicine, var ikke involvert i Bears studie. Hun sa å finne ut hvordan en gitt mutasjon oppfører seg på molekylivå, vil bidra til å skreddersy behandlingen til den enkelte pasient, og studier som dette er svært viktige i den forbindelse. De er "akkurat den typen arbeid som må gjøres for å forstå molekylære mekanismer, fordi behandlingene vil være så mangfoldig," sier hun.

I mellomtiden ser Bear og hans team på hva som skjer med mGluR5-aktivitet i andre enkeltgeneriske lidelser som Angelman syndrom og Rett syndrom, og de prøver også å identifisere de detaljerte trinnene i synaptisk proteinsyntesevei for mGluR5.

Kent Hovind - Seminar 5 - The Dangers of Evolution [MULTISUBS] (Video Medisinsk Og Faglig 2020).

§ Problemer På Medisin: Psykiatri