Craftiness av prostatakreft: tumor vekst omdirigerer drug therapy roadblocks


Craftiness av prostatakreft: tumor vekst omdirigerer drug therapy roadblocks

Når prostata kreft møter veiblokker opprettet av konvensjonelle legemidler som retter seg mot en hormonbane som fôr svulsten, viser den ofte sin listiness ved å omdirigere til en alternativ cellesignalbane, ifølge en ny Kreftcelle studere. Universitetet i California Los Angeles (UCLA) forskere rapporterer en overraskende oppdagelse om de to veiene, og foreslår å behandle begge som en måte å overvinne problemet med hormonablationsterapi motstand som ofte resulterer i kreftfordeling og død.

Kreftveksten er avhengig av en kombinasjon av faktorer. En av disse er tilstedeværelsen av en jevn tilførsel av "drivstoff", og den andre er fraværet av en prosess som undertrykker veksten. Et eksempel på førstnevnte er en form for veksthormon, og et eksempel på sistnevnte er PTEN-svulster-suppressorgenet, som vanligvis stopper celler som deler for raskt, men er mutert i kreft og slutter å fungere skikkelig.

I prostata, male hormonet og androgen "feeds" prostata celler så lenge de kan "dock" på dem, enten sunn eller ondartet, via deres androgen reseptorer.

En vanlig måte å behandle prostatakreft på er å blokkere funksjonen av androgenreseptoren og forhindre sirkulerende androgener i å interagere med prostataceller. Men i mange tilfeller er effekten midlertidig, da motstand mot behandlingen utvikler seg. Disse er kjent som kastreringsresistente prostata kreftformer (CRPCs).

En ting vi vet er at in 70-90 prosent av CRPC er inaktivert PTEN-svulster-suppressorgenet, men som forfatterne noterer i bakgrunnsinformasjonen, har det vært noe av hvordan tapet av PTEN-funksjonen er involvert i utviklingen av CRPCs noe av et mysterium.

Hva denne studien viser, er at når terapi-legemidlene retter mot androgenreseptorene, kompenserer kreften ved å aktivere en annen cellesignalvei som fremmer spredning av kreftceller med inaktiverte PTEN-gener:

"PTEN-tap undertrykker androgen-responsive genuttrykk ved å modulere androgenreseptor (AR) transkripsjonsfaktoraktivitet. Betinget deletjon av Ar i epitelet fremmer proliferasjonen av Pten null-kreftceller, i det minste delvis, ved å nedregulere det androgenresponsive genet Fkbp5 og Hindre PHLPP-mediert AKT-inhibering, "skriver de.

Kompensasjonsveien er PI3K / AKT / mTOR-banen.

Seniorforfatter Dr Hong Wu, professor i molekylær og medisinsk farmakologi og en forsker ved UCLAs Jonsson Cancer Center, fortalte pressen at:

"Den mest betydningsfulle ta hjem meldingen fra denne studien er at visse prostata kreftformer kan motstå androgen deprivation terapi ved å aktivere en alternativ vei for å drive sin vekst."

"Vi har funnet ut at disse to veiene snakker med hverandre, nesten som regulatoriske kretser, og hjelper hverandre seg rundt forsøk på å drepe kreften. Når vi undertrykker en av disse veiene, mater den hovedsakelig den andre," la hun til.

Wu, som også utfører forskning på Eli og Edythe Broad Center for regenerativ medisin og stamcelleforskning ved UCLA, sa at de var overrasket over deres oppdagelse, da det gikk mot konvensjonell visdom om hvordan PTEN negative og PTEN positive prostata celler oppfører seg.

Hun forklarte at de fleste teorier foreslår at PTEN regulerer hvordan androgenreseptorveien oppfører seg, men deres oppdagelse antyder det motsatte.

De trodde at PTEN ble inaktivert, dette aktiverte androgenreseptorveien, som igjen driver kreftvekst. Men hva de fant er at hvis kreftceller mister PTEN-funksjonen, blir de uavhengige av androgenreseptoraktivitet og stole på den andre PI3K-banen for deres overlevelse.

De fortsatte å vise at PTEN-tap undertrykker androgenreseptorens evne til å sende signaler, og dette fører til at kreftcellene bruker den andre signalveien som har vært i konstant kommunikasjon med den tidligere, for å overleve.

"Våre funn identifiserer PI3K og AR pathway crosstalk som en mekanisme for CRPC utvikling," skriver de.

Oppdagelsen av denne "crosstalk" er viktig, sier Wu, fordi den adresserer en nøkkelmekanisme for kreftresistens. Noen prostata kreftformer som motstår hormonbehandling kan reagere uventet hvis du da trekker androgenbehandling, fordi det kan stimulere PI3K-banen som en alternativ driver for kreftvekst.

Du må treffe begge veier for å kontrollere kreftvekst i disse typer kreft, foreslår Wu.

Første forfatter Dr David J. Mulholland, en postdoktor i Wu's laboratorium, sa at disse resultatene har viktige implikasjoner for menn med sen stadium av prostata kreft, fordi dette ofte utvikler motstand mot hormonablationsterapi.

Motstand mot terapi er grunnen til at sykdommen sprer seg til andre steder, oftest beinene, og dramatisk reduserer sjansene for overlevelse.

Mulholland sa funnene avslører en mekanisme som kan forklare hvorfor antiandrogenbehandling feiler hos noen pasienter. Deres kreftceller finner en vei rundt lav androgenfunksjonen ved å vende seg til den alternative overlevelsesruten.

"Det var et overraskende resultat å vise at disse cellene kunne fortsette å leve uten androgenreseptorsignalering. Kombinere medikamenter som rammer begge veiene vil være mye mer effektive enn å bruke ett medikament alene," la han til.

Mens det meste av arbeidet i studien ble gjort i mus, forsket forskerne også funnene ved hjelp av prøver av humane prostata kreft tatt fra pasienter.

Wu sa at de fant "lignende resultater i begge tilfeller".

"Menneskekreftene kan oppføre seg på samme måte som musemodellene," la hun til.

Med hensyn til fremtiden, er klinisk testing av nye typer androgenreceptorhemmere som kan bli mer effektive allerede i gang, og det er kliniske studier av legemidler som hemmer PI3K-banen.

UCLA utarbeider allerede forsøk som vil kombinere de to typer stoff i behandlingen av prostatakreft.

I år tyder estimater på mer enn 217 000 amerikanske menn vil finne ut at de har prostatakreft, den vanligste kreft hos menn, og av dem vil mer enn 32 000 dø av det.

Midler fra National Institutes of Health, forsvarsdepartementet, Prostate Cancer Foundation, California Institute for Regenerative Medicine og Jean Perkins Foundation bidratt til å betale for studien.

"PTEN-cellens autonome rolle i regulering av Castration-resistent prostatakreftvekst."

David J. Mulholland, Linh M. Tran, Yunfeng Li, Houjian Cai, Ashkan Morim, Shunyou Wang, Seema Plaisier, Isla P. Garraway, Jiaoti Huang, Thomas G. Graeber og Hong Wu.

Kreftcelle 19 (6) s. 792 - 804; 14. juni 2011

DOI: 10.1016 / j.ccr.2011.05.006

Tilleggskilde: University of California - Los Angeles Helsefag.

The War on Drugs Is a Failure (Video Medisinsk Og Faglig 2021).

§ Problemer På Medisin: Mannens helse