Plante-avledede scavengers prowl kroppen for nervetoksiner


Plante-avledede scavengers prowl kroppen for nervetoksiner

Hjernen er for alltid chattering for seg selv, via elektriske impulser sendt langs den hardt kablede nevroniske "Ethernet". Disse e-meldingene blir oversatt til kjemiske overføringer, slik at kommunikasjon over det smale klyft skiller en neuron fra en annen eller mellom nevroner og deres målceller. Av de mange typer molekyler som er involvert i dette livlige kjemiske symposiet, er acetylkolin blant de mest kritiske, og utfører en rekke funksjoner i sentrale og perifere nervesystemet. Denne delikate kolinergiske utformingen er imidlertid svært sårbar. Det kan bli offer for utilsiktet eller forsettlig forgiftning av en klasse av forbindelser kjent som organofosfater - kjemikalier som finnes i en rekke pesticider, samt våpnede nervemidler.

Nå har Tsafrir Mor, en biokjemiker i Senter for smittsomme sykdommer og vaksinologi ved Biodesign Institute ved Arizona State University, vist at humant butyrylcholinesterase (BChE), et såkalt bioscavenging molekyl, kan produseres syntetisk - fra planter. Videre har Mor og hans kolleger vist effekten av planteavledet BChE i å beskytte mot både plantevernmidler og organisk fosfatforgiftning av nerver.

Gruppens forskning, nylig rapportert i Prosedyrene ved Det nasjonale vitenskapsakademiet (PNAS), viser løfte ikke bare for å beskytte nervesystemet mot effekten av organofosfater, men også for å få en fastere forståelse av acetylkolinforbundne sykdommer som Alzheimers demens og muligens for bruk mot overdosering og avhengighet av narkotika, spesielt kokain.

I utviklingsland er utilsiktede pesticidforgiftninger vanlige. Organofosfatforbindelser er også den valgte metode for mange selvmord i fattige, landbruksregioner. Utviklingen av langt mer dødelige organofosfater som er konstruert for å drepe mennesker, har fortsatt seg siden Nazi-Tyskland oppfunnet dem og motstandere fra den kalde krigen, USA og Sovjetunionen raffinerte og lagret disse agenter.

Etter Sovjetunionens sammenbrudd har våpenformede organofosfatgiftene spredt, og i hvert fall faller i hendene på rogue stater eller terroristorganisasjoner, da disse dødelige nervegiftene er relativt enkle og billige å produsere og lagre. Trusselen om et angrep på nerver på sivile, som sarinangrepet i Tokyo-tunnelbanesystemet i 1995, som ble begått av den religiøst motiverte gruppen Aum Shinrikyo, forblir en chillende mulighet. Behovet for effektiv beskyttelse og behandling for forgiftning av organofosfat er derfor en viktig bekymring for folkehelsen.

For tiden innebærer klinisk behandling for eksponering for organofosfater bruken av kjemikalier som atropin, som kan redde liv og lindre akutte symptomer, men som ikke klarer å behandle langsiktige nevrologiske effekter av slik forgiftning, som kan inkludere muskel svakhet, anfall og kramper, permanent hjerne Mangler og sosiale eller atferdssymptomer.

Bioscavengers, Mor forklarer, fungerer som sentries i kroppen, søker ut og binder med uønskede stoffer og nøytraliserer eller ødelegger dem. De mest studerte bioscavengers er de to humane kolinesteraser - acetylkolinesterase (AChE), som produseres av nevroner i hjernen og BChE, som produseres hovedsakelig av leveren og sirkulasjonene i blodserum. I tillegg til deres rolle i å forsvare kroppen mot skadelige kjemikalier, utfører kolinesteraser en viktig rengjøringsfunksjon, som opphever molekyler av acetylkolin, når deres signaloppgaver er fullført.

AChE er en nøkkel enzymbioscavenger som avslutter overføring av nerveimpulser i hjørnens kolinergiske synapser og er også aktiv i det neuromuskulære veikrysset, hvor aksonene av motoneuroner slutter på muskelceller. Som Mor forklarer, "hver gang du beveger en muskel, blir overføringen utført via acetylkolin, som frigjøres ved enden av nervecellen og tas opp av reseptoren på muskelen, forårsaker en tilstrømning av ioner og sammentrekning av muskelen celle." For at dette skal oppnås på en koordinert måte, må nerveimpulsen kuttes nesten umiddelbart. Dette er hva kolinesteraser gjør.

Mens andre nevrotransmittere som serotonin elimineres gjennom gjenopptak, fjerner kolinesteraser molekyler av acetylkolin ved hydrolysering av dem. Hydrolyse er en kjemisk reaksjon der et gitt molekyl er delt i to deler ved tilsetning av et vannmolekyl. AChE er ypperlig effektiv i sin katalytiske aktivitet, nedbryter omtrent 25 000 molekyler acetylkolin per sekund.

Uten et middel for raskt å kvitte seg med acetylkolinmolekyler når de har utført sin signalplikt, oversvømmer de nervesystemet og i tilstrekkelig mengde produserer nevromuskulær lammelse og uregulert muskelkontraksjon, noe som forårsaker døden på grunn av respiratorisk og hjerteinfarkt. Dette faktum, sier mor, gjør systemet noe av en akilleshæl. Mange organismer bruker denne kolinergiske matrisen for både offensiv og defensiv bruk. Planter produserer potente anti-kolinesteraser for å forsøke å bekjempe herbivory av insekter, som i noen tilfeller har utviklet mekanismer for å omgå slike forsvar.

Dyr og fugler har utviklet egne mekanismer for å håndtere kolinesterase blokkere. Hos mennesker er et bestemt gen koder for BChE, en nært besluttet analog av AChE, men en som sirkulerer i blod, og legger vente på å skjule anti-kolinesterase molekyler som for organofosfatgiftene. Effektiviteten av BChE i nøytraliserende potensielt dødelige organofosfater har gjort den til en svært attraktiv kandidat for å beskytte mot virkningene av pesticider eller nervemidler, samt å dempe effektene deres etter eksponering. Mens AChE forekommer i hjernen og derfor er vanskelig å anskaffe, kan BChE enkelt hentes fra blod og lagres til fremtidig bruk.

Problemet er imidlertid å finne nok BChE. For å beskytte noen få tusen tropper på slagmarken fra nerverforgiftning, ville hele nasjonens blodtilførsel være nødvendig. Videre peker Mor på mange andre anvendelser i medisin som ville gjøre produksjonen av en stor lager av BChE svært ønskelig. I tillegg til mulig behandling for kolinergiske lidelser, kan BChE brukes etter kirurgi for pasienter som mangler det naturlig forekommende enzymet og derfor har problemer med å gjenopprette effekten av anestesi. Det er også bevis på at BChE kan være nyttig for å behandle akutt kokain overdose og muligens som en profylaktisk som vil eliminere kokainens euforiske effekter, noe som gjør brukerne mindre tilbøyelige til å oppsøke stoffet. Igjen utfordrer produsenten enzymet i tilstrekkelig mengde.

Løsningen Mor og hans gruppe har kommet opp med, er å bruke transgene tobakkplanter, modifisert for å syntetisere human BChE i bladene deres. I en serie eksperimenter som ble skissert i det nye papiret, var Mors gruppe i stand til å demonstrere vellykket beskyttelse mot både plantevernmidler og organisk fosfatforgiftning av nerver i to dyremodeller. Teamet var også i stand til å forlenge halveringstiden til den planteavledede BChE, som mer nøyaktig replikerer persistensen i blodet av naturlig forekommende BChE, og forbedrer dermed effektiviteten. Dette ble oppnådd ved å dekorere den ytre del av enzymet med polyetylenglykol (PEG).

Mor understreker at mye arbeid gjenstår, før syntetisk BChE kan brukes som en antidot for nervemidler eller for andre kliniske formål. For tiden fungerer det planteavledede BChE støkiometrisk, noe som betyr at et enzymets molekyl er nødvendig for at hvert anti-kolinesterase-molekyl skal nedbrytes. Fremtidig arbeid er rettet mot å utvikle former av enzymet som kan virke katalytisk mot organofosfater, noe som vil tillate at en langt lavere effektiv dose av BChE skal brukes til å beskytte mot forgiftning eller for behandling etter eksponering.

Merknader:

Dette arbeidet ble finansiert delvis av National Institutes of Health CounterACT Program gjennom National Institute of Neurological Disorders and Stroke under et konsortiumtildeling til US Army Medical Research Institute for Chemical Defense og inngått kontrakt med Dr. Mor i en samarbeidsavtale. Det er en fortsettelse av tidligere arbeid opprinnelig støttet av Forsvarsforskningsprosjektets agentur (DARPA).

I tillegg til Dr. Mors avtale med Biodesign Institute ved Arizona State University er han professor i skolen for biovitenskap.

* Geyer BC, * Kannan L, * Garnaud PE, Broomfield CA, Cadieux CL, * Cherni I, Hodgins SM, Kasten SA, * Kelley K, * Kilbourne J, Oliver ZP, Otto TC, * Puffenberger I, Reeves TE, * Robbins N, 2nd, * Woods RR, Soreq H, Lenz DE, Cerasoli DM, * Mor TS Plant-avledet human butyrylcholinesterase, men ikke en hydrolyserende variant av organofosforforbindelsen, beskytter gnagere mot nervemidler. Proc Natl Acad Sci U S A, I presse (tilgjengelig online her).

* Nåværende eller tidligere medlemmer av Mor Lab på ASU.

Kilde: Arizona State University

Book 10 - The Hunchback of Notre Dame Audiobook by Victor Hugo (Chs 1-7) (Video Medisinsk Og Faglig 2022).

§ Problemer På Medisin: Medisinsk praksis