Tikkende av cellulær klokke fremmer seismiske endringer i kromatin landskapet assosiert med aldring


Tikkende av cellulær klokke fremmer seismiske endringer i kromatin landskapet assosiert med aldring

Som katter har menneskelige celler et begrenset antall liv - når de deler et visst antall ganger (heldigvis, mer enn ni), endrer de form, reduserer tempoet, og til slutt slutter å dele, et fenomen som kalles "cellulær senescence".

Biologer vet at en cellulær klokke som består av strukturer ved kromosomenden som kalles telomerer, registrerer hvor mange "liv" en celle har brukt. Hittil har forskere ennå ikke definert hvordan klokken tikker signalerer tilnærming til cellulær glemsel.

I en studie publisert i 3. oktober 2010, utgave av Naturstruktur og molekylærbiologi , Et team ledet av Jan Karlseder, Ph.D., ved Salk Institutt for biologiske studier, rapporterer at som celler teller ned til senescens og telomerer slites ned, gjennomgår deres DNA store endringer i måten det pakkes på. Disse endringene utløser sannsynligvis det vi kaller "aldring".

"Forut for denne studien visste vi at telomerer blir kortere og kortere som en celle, og at når de når kritisk lengde, stopper cellene å dele eller dø", sier Karlseder, lektor i Molecular and Cell Biology Laboratory. "Noe må Oversetter det lokale signalet ved kromosomendene til et stort signalfilt i hele kjernen. Men det var et stort gap i mellom."

Karlseder og postdoktor Roddy O'Sullivan, Ph.D., begynte å lukke gapet ved å sammenligne nivåer av proteiner kalt histoner i unge celler-celler som hadde delt 30 ganger - med "sent middelaldrende" celler, som hadde delt 75 Ganger og var på den nedadgående lysbildet til senescence, som oppstår ved 85 divisjoner. Histonproteiner binder lineære DNA-tråder og komprimerer dem til atomkomplekser, samlet kalt kromatin.

Karlseder og O'Sullivan fant at aldringsceller ganske enkelt gjorde mindre histonprotein enn små celler. "Vi var overrasket over å finne ut at histoninnivåene ble redusert som celler i alderen," sa O'Sullivan, studiens første forfatter. "Disse proteinene kreves gjennom hele Genomet, og derfor vil enhver hendelse som forstyrrer denne produksjonslinjen påvirke stabiliteten til hele genomet."

Laget utførte da uttømmende "time-lapse" -sammenligning av histoner i unge versus aldringsceller og bekreftet at markerte forskjeller i overflod og variasjon av histon var tydelig ved hvert trinn som celler flyttet gjennom celledeling.

O'Sullivan kaller "standard" histonmønsteret som vises av unge celler "lykkelig, sunn kromatin." I motsetning hevder han at aldringscellene ser ut til å undergå stress som de dupliserer deres kromosomer som forberedelse til celledeling og har problemer med å gjenopprette et "sunt" kromatinmønster når avdelingen er fullført.

Sammenligninger av histonmønstre i celler tatt fra mennesker - en 9-versus en 92-årig dramatisk speilet histontendenser sett i cellelinjer. "Disse sentrale eksperimentene antyder at det vi observerer i kultiverte celler i en laboratorieinnstilling, faktisk oppstår og Er relevant for aldring i en befolkning, sier Karlseder.

Innføringen av sykdommer forbundet med aldring, som for eksempel kreft, skyldes i stor grad DNA, eller genetisk skade. Men denne studien antyder at aldring i seg selv er uendelig kompleks: at progressiv telomererforkortelse forverrer kromosomal aldring ved å endre måten gener inngår med histoner, såkalte epigenetiske endringer. Hvordan DNA interagerer med histoner har enorm innvirkning på om gener blir uttrykt, og dermed den nåværende intense interessen i forholdet mellom epigenomisk landskap og sykdomstilstander.

Redningseksperimenter der teamet kosmetisk forbedrede aldringsceller bekreftet at signaler utgitt av eroderende telomerer, kjørte epigenetiske endringer. Når aldrende celler ble konstruert for å uttrykke telomerase, viste enzymet som gjenoppretter og utvider stumme telomerer, de foryngede cellene histonnivåer som minner om "lykkelig, sunn kromatin" og en delvis retur til en ungdommelig kromatinprofil.

Lest at du senker dine besparelser til ordninger for å forlenge telomerer, vær forsiktig. "På baksiden av langstrakte telomerer er det at du lar celler vokse i lengre perioder og kan generere det som kalles" utødelige "celler, sier Karlseder. Du er ett skritt nærmere kreftcelleutviklingen."

Karlseder-laboratoriet har frem til nå fokusert på interaksjoner mellom telomerer og DNA-reparasjonsmekanismer. Dette papiret skyver dem nå inn i epigenetikkområdet. "Vi vil fortsette å undersøke epigenetiske endringer i celler i forskjellige aldre," sier Karlseder. "Vi vil nå avgjøre om histon-endringer følger en lineær prosess, eller om de sparker inn når vi alder."

Også ved dette arbeidet var Stuart Schreiber, Ph.D., fra det brede instituttet for Harvard og MIT og Howard Hughes Medical Institute og hans postdoktor Stefan Kubicek, Ph.D.

Studien ble finansiert av National Institutes of Health, George E. Hewitt Foundation for medisinsk forskning, og Ernst Schering Research Foundation og EU.

Kilde: Salk Institutt

Tesla Gigafactory Factory Tour! Full COMPLETE Tour! 4K UltraHD (Video Medisinsk Og Faglig 2021).

§ Problemer På Medisin: Pensjonister