Som mikroskopiske inchworms, slår kreftceller bort fra svulster å reise og bosette seg andre steder i kroppen. Nå rapporterer forskere ved Weill Cornell Medical College i dagens online utgave av tidsskriftet Natur At nye anti-kreftmidler bryter ned looping gangene disse cellene bruker til å migrere, stoppe dem i sporene sine.

Mus implantert med kreftceller og behandlet med makroketonet med liten molekyl levde et fullt liv uten kreftbredde sammenlignet med kontrolldyr, som alle døde av metastase. Når makroketon ble gitt en uke etter at kreftceller ble introdusert, blokkerte den fortsatt over 80 prosent av kreftmetastasen hos mus.

Disse funnene gir en svært oppmuntrende retning for utvikling av en ny klasse av kreftmidler, den første til å spesifikt stoppe metastase i kreft, sier studiens hovedforsker, Dr. Xin-Yun Huang, professor ved Institutt for fysiologi og biofysikk ved Weill Cornell Medical College.

"Mer enn 90 prosent av kreftpasienter dør fordi deres kreft har spredt seg, så vi desperat trenger en måte å stoppe denne metastasen," sier Dr. Huang. "Denne studien gir et paradigmeskifte i å tenke og muligens en ny retning i behandlingen."

Dr. Huang og hans forskningsteam har jobbet med makroketon siden 2003. Deres arbeid startet etter at forskere i Japan isolerte et naturlig stoff, kalt migrastatin, utsatt av Streptomyces-bakterier, som er grunnlaget for mange antibiotika. De japanske forskerne bemerket at migrastatin hadde en svak hemmende effekt på tumorcellemigrasjon.

Dr. Huang og samarbeidspartnere ved Memorial Sloan-Kettering Cancer Center fortsatte deretter å bygge analoger av migrastatin - syntetiske og molekylært enklere versjoner. "Etter mange modifikasjoner gjorde vi flere versjoner som var tusen ganger sterkere enn originalen, Sier dr. Huang. I 2005 publiserte de en studie som viste at flere av de nye versjonene, inkludert makroketon, stoppet kreftcellemetastase hos laboratoriedyr, men de visste ikke hvordan agenten arbeidet.

I den nåværende studien avslørte forskerne mekanismen. De fant at makroketon målretter mot et aktin cytoskeletalt protein kjent som fascinert som er kritisk for cellebevegelse. For at en kreftcelle skal etterlate en primær svulst, vil fascinbunter actinfilamenter sammen som en tykk finger. Forkanten av denne fingeren kryper fremover og trekker langs baksiden av cellen. Celler kryper bort på samme måte som en inchworm beveger seg.

Makroketon låses til individuelle fascin, som hindrer actinfibrene i å kle seg til hverandre og danner den forkledende forkanten, sier Dr. Huang. Fordi individuelle actinfibre er for myke når de ikke er bundet sammen, kan cellen ikke bevege seg.

De nye dyreforsøkene som ble beskrevet i studien, bekreftet makten av makroketon. Agenten stoppet ikke kreftcellene implantert i dyrene fra å danne tumorer eller vokse, men det forhindret helt at svulstceller sprer seg, sammenlignet med kontrolldyr, sier han. Selv når makroketon ble gitt etter dannelse av tumorer, ble mest kreftutbredelse blokkert.

"Dette antyder for oss at en agent som makroketon kan brukes til å forebygge kreftpredning og behandle det også," sier Dr. Huang. "Selvfølgelig fordi det ikke har noen effekt på veksten av en primær tumor, Stoffet må kombineres med andre anti-kreftterapier som virker på tumorcellevekst."

Det var også behagelig at det var funnet at musene fikk noen bivirkninger fra behandlingen, ifølge Dr. Huang. "Denne tilnærmingen er skjønn, at den fascinerende er overuttrukket i metastaserende tumorceller, men uttrykkes kun på et svært lavt nivå i normale epitelceller, Så en behandling som angriper fascin vil ha relativt liten effekt på normale celler - i motsetning til tradisjonell kjemoterapi som angriper alle delende celler, sier han.

Dr. Huang og hans kollegaer rapporterte et annet nøkkelfunn i samme naturpapir - på røntgenkrystallstrukturer av fascin og av komplekset av fascin og makroketon. De viste hvordan makroketon blokkerer aktiviteten til fascin. Bildene viste nøyaktig hvordan makroketon nestles nestles i en lomme av fascin som påvirker måten det regulerer actin filamentbuntning på. "De molekylære snapshotene gir en tilnærming til rasjonell stoffdesign av andre molekyler som hemmer funksjonen av fascin, det terapeutiske målet," sier Dr. Huang.

Dette arbeidet ble finansiert av US National Institutes of Health og Department of Defense.

Medforskere inkluderer Dr. Lin Chen, Dr. Shengyu Yang og Dr. J. Jillian Zhang - Alle Weill Cornell Medical College, og Dr. Jean Jakoncic, fra Brookhaven National Laboratory. Forfatterne erklærer ingen konkurrerende økonomiske interesser.

Kilde: Weill Cornell Medical College

Bud Buddies: Project Storm #projectstorm (Video Medisinsk Og Faglig 2024).