Alzheimers: er vi på rett vei til nye stoffer?


Alzheimers: er vi på rett vei til nye stoffer?

Med antallet personer som lever med Alzheimers sykdom, forventes å tredoble nesten 2050, er løpene på for å finne en behandling som kan forhindre eller forsinke tilstanden. Men i forrige uke så en annen sprekk frem i den allerede steinete banen mot en effektiv Alzheimers medisinering; Farmasøytisk gigant Eli Lilly kunngjorde feilen av det som tidligere hadde blitt hyllet et "gjennombrudd" i behandlingen av den vanligste form for demens.

I forrige uke annonserte Eli Lilly at stoffet solanezumab ikke hadde svekket kognitiv tilbakegang hos pasienter med mild Alzheimers.

I en uttalelse som ble utgitt i onsdag, avslørte Eli Lilly at deres medikament solanezumab ikke kunne redusere kognitiv tilbakegang i et klinisk fase III-studie med mer enn 2000 pasienter med mild Alzheimers sykdom.

Solanezumab er et monoklonalt antistoff som tar sikte på å redusere Alzheimers progresjon ved å målrette og bryte ned beta-amyloidplakkene i hjernen, som er klumper av protein antatt å spille en viktig rolle i sykdommen.

Mens det finnes en rekke andre stoffer i utvikling som fungerer på en lignende måte, hadde ingen kommet så langt som solanezumab; Det er den første medisinen i sitt slag for å nå den siste testfasen før du er kvalifisert for lisensansøkning, og forskere var optimistiske at stoffet ville gi suksess.

I 2012 kunne tidlig data fra forsøket foreslåtte solanezumab redusere sykdomsprogresjonen med rundt 34 prosent for en delmengde av pasienter i de tidligste stadier av Alzheimers.

Og i fjor, Medical-Diag.com Rapportert om ytterligere resultater fra forsøkene som avslørte tidligere solanezumab er gitt til pasienter med mild Alzheimer, jo større er sjansen for suksess.

Feil av solanezumab

Selv om disse tidlige resultatene ble møtt med forsiktighet, var det høye forhåpninger om at solanezumab ville bli det første stoffet for å redusere Alzheimers sykdom. Det ser imidlertid ut til at disse håpene nå har blitt dashed.

Eli Lilly rapporterer at i den siste fasen av deres forsøk - kalt EXPEDITION3 - pasienter med mild Alzheimers som ble behandlet med solanezumab "ikke opplevde en statistisk signifikant redusert kognitiv nedgang sammenlignet med pasienter behandlet med placebo."

"Lilly vil ikke forfølge regulatoriske innleveringer for solanezumab for behandling av mild demens på grunn av Alzheimers sykdom," sa stoffgiganten i deres uttalelse.

Alzheimers organisasjoner over hele verden har snakket om deres tristhet etter forsøksresultatene.

"Etter positive nyheter i fjor sommer hadde vi høye forhåpninger om at dette stoffet skulle bli den første som senker Alzheimers sykdom, sier Jeremy Hughes, administrerende direktør i Alzheimers Society i Storbritannia." Det er ekstremt skuffende å lære at det ikke har Leverte en meningsfylt forandring for dem som lever med demens, når behovet er klart så bra."

I en uttalelse sier Alzheimers forening i USA at de er "skuffet" med resultatene, men de legger til at det er andre beta-amyloid-målrettede stoffer i utvikling som viser løfte.

Men mange forskere hevder at sviktet av solanezumab ber om spørsmålet: er målrettet beta-amyloid virkelig en mulig måte å behandle Alzheimers sykdom på?

Beta-amyloid og Alzheimers

Beta-amyloid er et "klebrig" protein fragment produsert av et molekyl som kalles amyloid forløper protein (APP). Beta-amyloid kan akkumulere mellom nerveceller - eller nevroner - i hjernen, klumping sammen for å danne såkalte plaques.

Ifølge National Institute for Aging, vil enkelte individer utvikle disse plakkene etter hvert som de blir eldre, men de er mye rikere i visse områder av hjernen hos mennesker med Alzheimers sykdom, inkludert hippocampus - regionen forbundet med læring og minne.

Beta-amyloidplakk er trodd av mange til å spille en nøkkelrolle i Alzheimers sykdom.

Som sådan betraktes beta-amyloid som et kjennetegn for Alzheimers sykdom. Men nettopp hvordan det bidrar til tilstanden er et tema for debatt.

Faktisk er forskerne uklare om beta-amyloid spiller en rolle i utviklingen av Alzheimers sykdom, eller om det er et biprodukt av Alzheimers patologi. Med andre ord er beta-amyloid en årsak eller et symptom på Alzheimers?

Den tidligere er den mer utbredte teorien. En studie publisert i 2013 i tidsskriftet Vitenskap , For eksempel brukte musemodeller for å vise hvordan beta-amyloid ødelegger forbindelsene mellom hjerneceller - kalt synapser - før de danner plakker for å forårsake nervecelle død.

Imidlertid har andre studier foreslått et protein som kalles tau - som danner vridne tråder kjent som "tangles" i nerveceller - kan være en primær årsak til Alzheimers.

En slik studie - publisert tidligere i år i tidsskriftet Science Translational Medicine - fant at en større overflod av tau i hjernens temporale lobe var knyttet til dårligere minne.

Mens Alzheimers forskere i økende grad har sett på tau som mål for nye stoffer de siste årene, er fokus fortsatt veldig mye på beta-amyloid. Men gitt antall beta-amyloid-målrettede legemidler som har mislyktes i testing, reduseres optimismen for disse typer medisiner gradvis.

Er beta-amyloidteorien død?

Alzheimers sykdom har en av de høyeste stoffssviktene. Ifølge en 2014-studie publisert i tidsskriftet Alzheimers forskning og terapi , Av 244 forbindelser som ble testet i Alzheimers kliniske studier mellom 2000-2012, ble bare én godkjent av Food and Drug Administration (FDA), som representerte en 99,6 prosent svikt rate.

  • Alzheimer er den vanligste formen for demens, som påvirker mer enn 5,4 millioner amerikanere
  • I USA utvikler noen Alzheimer hvert 66 sekund
  • I år koster Alzheimers $ 236 milliarder amerikanske dollar.

Lær mer om Alzheimers

De aller fleste av disse kliniske forsøkene var for terapier som retter seg mot beta-amyloid, og utgjorde 70 av 146 testede forbindelser. Til sammenligning var bare 13 av de testede forbindelsene rettet mot tau-proteinet.

Når man ser på den overordnede statistikken, er det vanskelig å ikke stille spørsmål om muligheten for beta-amyloid-målrettende legemidler til behandling av Alzheimers, og det ser ut til at den siste rapporten om solanezumabs feil har gjort ingenting for å kaste bort denne tvilen.

Snakker til BBC nyheter , Professor Peter Roberts, fra universitetet i Bristol i Storbritannia, sa han ikke var overrasket solanezumab mislyktes med å gi positive resultater for Alzheimers pasienter.

"Problemet er etter min mening helt fundamentalt. Det er fortsatt ingen overbevisende bevis som viser et klart forhold mellom amyloidavsetning og mangel på kognisjon hos mennesker," sa han. "Alt vi virkelig vet er at bevis for amyloidavsetning begynner Til kanskje 20 år før begynnelsen av Alzheimers sykdom."

Noen forskere mener at solanezumabs fiasko er ytterligere bekreftelse på at beta-amyloid er rett og slett et feil mål for en Alzheimers behandling.

"Amyloidhypotesen er død," sa George Perry, en nevrolog ved University of Texas i San Antonio, fortalte Nature News . "Det er en veldig forenklet hypotese som var rimelig å foreslå for 25 år siden. Det er ikke en rimelig hypotese lenger."

«Vi floger en død hest», la Peter Davies, en Alzheimer-forsker ved Feinstein-instituttet for medisinsk forskning i Manhasset, New York. "Det er ingen tegn på at noen blir bedre, selv for en kort periode, og det antyder meg At du har feil mekanisme."

En annen tilnærming til beta-amyloid kan være nødvendig

Mange forskere forblir imidlertid optimistiske for at beta-amyloid er det rette målet for Alzheimers medisinutvikling, men noen antyder måten proteinet er målrettet må revurderes.

Når det gjelder solanezumab binder stoffet seg til beta-amyloidplakkene i hjernen og bryter dem ned. Imidlertid spekulerer prof. Roxana O'Carare, professor i klinisk neuroanatomi ved University of Southampton i USA, at proteinet kanskje må fjernes fra hjernen helt.

"Hjernen er ikke utstyrt med lymfekar som andre organer har. I stedet elimineres væske og avfall fra hjernen langs svært smale veier som er innebygd i blodkarets vegger," forklarte hun BBC nyheter .

"Disse veiene endrer seg i sammensetningen og mislykkes i deres funksjon med økende alder og med risikofaktorene for Alzheimers sykdom, noe som resulterer i opphopning av amyloid i blodkarets vegger."

"Når en vaksine som solanezumab blir administrert, legger prof. O'Carare til," de klossete plakkene av amyloid fra hjernen bryter ned, men det overskytende avfallet og væsken kan ikke tømme langs de allerede kompromitterte dreneringsveiene."

Det kan fortsatt være håp for solanezumab

Mens Eli Lilly sier at de ikke lenger vil søke regulatorisk godkjenning for solanezumab, fortsetter stoffet å bli testet i en rekke kliniske studier.

Anti-amyloidbehandling i asymptomatisk Alzheimers sykdomstudie, eller A4-studien, er en slik prøve. Initiativet i 2014, fase III-studien, tester sikkerheten og effekten av solanezumab hos 1.150 pasienter med risiko for Alzheimers skyld på beta-amyloid-oppbygging.

Selv om solanezumab falt ved den siste hindringen i Eli Lilly's rettssak, mener noen Alzheimers forskere og organisasjoner at det ikke nødvendigvis er slutten av veien for stoffet.

"Vi håper hjertelig at de pågående Alzheimers forebyggende forsøk (A4-studie, Alzheimers forebyggelsesinitiativ, DIAN-TU) som tester solanezumab og andre anti-amyloide midler, vil fortsette," sier Alzheimers Association i en uttalelse.

"Disse andre programmene har forskjellige måter å virke på amyloidbanen, og noen tar også opp sykdommen på et mye tidligere stadium når disse stoffene fremdeles kan vise seg å være effektive."

'Demens kan og bli slått'

Forskere er opptatt av å påpeke at det finnes en rekke andre legemiddelforbindelser som testes som har vist løfte mot Alzheimers tidlig test.

Alzheimers forening merker at en terapeutisk strategi som undersøkes, lindrer betennelse i hjernen eller nevrologi, som noen forskere har foreslått, kan spille en rolle i Alzheimers sykdom.

Tidligere i år annonserte Alzheimerforeningen at fire nye fase I og fase II-forsøkene hver vil motta 1 million dollar i midler for å undersøke sammenhengen mellom nevrologi og Alzheimers.

"Økende bevis tyder på at nevrolinflammasjon spiller en viktig rolle i hjernens forandringer som forekommer i Alzheimers og andre nevrodegenerative sykdommer," sier Maria Carrillo, Ph.D., sjefvitenskapsjef i Alzheimers forening.

"Ved å forstå rollen og tidspunktet for neuroinflammasjon og immunrespons, vil vi kunne ytterligere akselerere ny kandidat Alzheimers behandlinger," tilføyer hun.

Så det ser ut til at i etterkant av de skuffende nyhetene om solanezumab, er det absolutt ikke på tide å gi opp utsiktene til nye behandlinger som kan forebygge, sakte eller stanse Alzheimers sykdom.

Demens er samfunnets største helseutfordring - og vi har igjen og igjen sett at utvikle effektive behandlinger er utrolig vanskelig. Dette er bare ett stoff av flere i rørledningen, og de tar sikte på å takle demens på forskjellige måter, slik at vi ikke mister håpet. Demens kan og vil bli slått."

Jeremy Hughes, administrerende direktør i Alzheimers samfunn

What If All The Ice Melted On Earth? ft. Bill Nye (Video Medisinsk Og Faglig 2019).

§ Problemer På Medisin: Sykdom